編者按：隨著生物技術(shù)、信息技術(shù)、工程技術(shù)的跨界融合，未來健康的前沿?zé)衢T賽道初現(xiàn)雛形，成為國內(nèi)各省市爭先布局的前沿高地。我們將持續(xù)關(guān)注這場科技跨界融合的盛宴，追蹤形成系列觀察報告。
類器官（Organoids）和器官芯片（Organ-on-a-Chip）是生命科學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的兩項新興技術(shù)，從“生物自組織”和“工程化模擬”兩個維度突破了傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)的局限，構(gòu)建了一個高度仿生的實驗平臺，成為從非臨床試驗到臨床試驗的關(guān)鍵橋梁，為藥物研發(fā)、疾病模擬、個性化治療等提供新路徑、新方法，正在逐步成為醫(yī)藥健康領(lǐng)域的顛覆性力量。
一、概念和本質(zhì)
類器官（Organoids）是一種利用成體干細胞或多能干細胞進行體外三維（3D）培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物，即在體外構(gòu)建出的“器官雛形”，它能夠模擬真實器官的靜態(tài)結(jié)構(gòu)和局部功能，為疾病研究、藥物開發(fā)、臨床診療提供更加精準可靠的實驗?zāi)Ｐ汀?/p>
圖片來源：Jun Wu et al.,2016
圖1-1 類器官原理圖
器官芯片（Organ-on-a-Chip,OOAC）是構(gòu)建在微流控芯片上的生理器官仿生系統(tǒng)，通過動態(tài)控制流體來精準模擬生理微環(huán)境和促進器官交互，預(yù)測人體組織對藥物反應(yīng)、環(huán)境影響等多種刺激的響應(yīng)，是一種由光學(xué)透明材料制成的微流體細胞培養(yǎng)裝置，可以重現(xiàn)人體器官及組織－組織界面的多細胞結(jié)構(gòu)、血管灌注系統(tǒng)和機械特性等。
圖片來源：曬科網(wǎng)
圖1-2 器官芯片原理圖
此外，隨著類器官和器官芯片技術(shù)的快速發(fā)展，二者優(yōu)勢互補進一步形成類器官芯片，即“芯片上的類器官”，兼具了類器官模型的高通量優(yōu)勢和器官芯片的生物材料與微流控技術(shù)優(yōu)勢，能夠模擬出更復(fù)雜、更接近人體組織器官的生長微環(huán)境，為解決傳統(tǒng)動物模型的轉(zhuǎn)化難題提供了新思路。
圖片來源：Yaqing Wang et al.,2023
圖1-3 類器官芯片
表1-1 類器官與器官芯片技術(shù)比較
表格信息來源：北國咨根據(jù)公開信息整理
二、技術(shù)特點
類器官和器官芯片正在以突破性創(chuàng)新重塑生物醫(yī)學(xué)研究范式，二者通過高度模擬和再現(xiàn)人體生理環(huán)境和復(fù)雜反應(yīng)，彌補了傳統(tǒng)細胞和動物模型的局限性，共同推動體外模型向更接近體內(nèi)生理狀態(tài)的方向發(fā)展。
（一）突破傳統(tǒng)生命科學(xué)邊界，展現(xiàn)技術(shù)多維跨界性
類器官和器官芯片技術(shù)深度融合了生物學(xué)原理和工程技術(shù)學(xué)，綜合運用細胞培養(yǎng)、生物材料學(xué)、3D打印、微流控、傳感器等跨領(lǐng)域技術(shù)，不斷革新生命科學(xué)的研究范式。一方面，依托干細胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等生物學(xué)原理實現(xiàn)細胞層面的功能仿生和器官微環(huán)境模擬，提供“生物設(shè)計圖紙”；另一方面，依托微流控技術(shù)、3D生物打印、傳感器集成等工程技術(shù)學(xué)革新生物學(xué)研究范式。此外，隨著基因組編輯技術(shù)、人工智能技術(shù)等前沿技術(shù)交叉賦能，多組學(xué)數(shù)據(jù)整合預(yù)測藥物響應(yīng)，逐步構(gòu)建形成“生物靶點－器官建模-AI預(yù)測－實驗驗證”的閉環(huán)研究范式。
（二）突破傳統(tǒng)二維模型局限，展現(xiàn)功能高度仿生性
類器官具有人源性與近生理性兩大顯著優(yōu)勢，通過人源干細胞誘導(dǎo)分化形成，既保留了器官的細胞多樣性與組織結(jié)構(gòu)，更重現(xiàn)了部分關(guān)鍵生理功能（如肺的呼吸功能、腸道的營養(yǎng)吸收、腎臟的濾過功能等）。器官芯片則精準復(fù)刻細胞的微環(huán)境，高度模擬人體生理環(huán)境，通過操控細胞和組織結(jié)構(gòu)模擬出人體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)濃度變化和生物力學(xué)作用，構(gòu)建出一個能夠精準調(diào)控細胞生存環(huán)境的“智能實驗室”。二者成功打破了傳統(tǒng)二維模型的局限性，實現(xiàn)人體生理環(huán)境的高仿生度，不僅可以有效降低物種差異的數(shù)據(jù)偏差，還可以避免動物實驗的倫理困境。
（三）突破傳統(tǒng)靜態(tài)研究模式，展現(xiàn)實驗過程動態(tài)性
類器官和器官芯片技術(shù)打破傳統(tǒng)靜態(tài)研究模式，為生命科學(xué)研究提供“動態(tài)追蹤器”。與傳統(tǒng)靜態(tài)研究獲取特定時間點的數(shù)據(jù)有所不同，二者可以在高度模擬的人體組織和器官環(huán)境中對活體人體細胞的生化、遺傳和代謝活動進行高分辨率、實時成像和體外分析，記錄各項指標(biāo)的連續(xù)變化形成完整的“數(shù)據(jù)時間軸”，并實時觀察細胞內(nèi)信號通路的激活順序、代謝網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)過程等，實現(xiàn)了實驗過程動態(tài)監(jiān)測與可視化解析，從而更精準地揭示疾病的發(fā)生發(fā)展機制或藥物的作用靶點。
三、應(yīng)用實踐
類器官和器官芯片作為替代性前沿技術(shù)，二者在應(yīng)用目的和應(yīng)用場景上類似，即通過構(gòu)建體外仿生生理模型，模擬生物體內(nèi)各種生理和病理過程，進而應(yīng)用于疾病研究、藥物篩選、新藥研發(fā)以及再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。
圖片來源：王玥等，2023
圖3-1 類器官和器官芯片技術(shù)的主要應(yīng)用場景
（一）疾病研究的“模擬器”
類器官模型為遺傳性疾病、感染性疾病、腫瘤治療等提供“可視化”且可大規(guī)模培養(yǎng)的實驗平臺，器官芯片可以進一步連接多個器官模塊，模擬器官間的信號傳遞和轉(zhuǎn)移機制，識別潛在的疾病治療靶點，推動疾病機制基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。現(xiàn)階段，已實現(xiàn)腦、肝、肺、胰腺、胃腸道等多器官正常或病變類器官的模擬構(gòu)建。
專欄一 疾病機制研究應(yīng)用案例
科途醫(yī)學(xué)
專注構(gòu)建人肺部類器官模型，已成功培育出與人體肺部真實肺泡高度吻合的人肺泡類器官模型，并可作為感染的靶器官模型，為呼吸道病毒感染機制研究提供了理想的體外仿生平臺。
大橡科技
已構(gòu)建腫瘤、肝、血腦屏障、肝-腫瘤、血腦屏障-腫瘤等多種器官芯片模型，并與邁維代謝開展“類器官+多組學(xué)”戰(zhàn)略合作，依托邁維代謝“基因組-蛋白組-代謝組”數(shù)據(jù)的全鏈條技術(shù)共同構(gòu)建動態(tài)研究體系，實現(xiàn)多組學(xué)數(shù)據(jù)與類器官模型的交互驗證，加速疾病機制解析與精準診療方案開發(fā)。
（二）藥物研發(fā)的“加速器”
類器官和器官芯片高度模擬目標(biāo)器官的基本生理功能，可實時監(jiān)測藥物分布、細胞間信號傳遞及組織功能變化，為體外藥物測試提供更好的試驗預(yù)測，將大幅提高藥物研發(fā)的效率和精準度。2021年以來，CDE密集發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則，提出類器官和器官芯片可在基因治療產(chǎn)品、人源干細胞產(chǎn)品、腫瘤治療性疫苗、模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)等藥物研發(fā)中作為非臨床有效性和安全性評估的數(shù)據(jù)來源。2025年，F(xiàn)DA宣布“逐步淘汰動物實驗”的計劃，明確優(yōu)先逐步取消單克隆抗體等藥物開展動物實驗的強制要求，推動類器官和器官芯片等新技術(shù)方法對實驗動物的替代。
專欄二 藥物研發(fā)應(yīng)用案例
賽諾菲
2022年，賽諾菲與Hesperos聯(lián)合開發(fā)的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病治療藥物，是全球首例完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥，并獲得FDA批準進入臨床試驗，這意味著“類器官芯片”實驗首次取代傳統(tǒng)動物實驗。
恒瑞醫(yī)藥
2023年，恒瑞醫(yī)藥HRS-1893片獲批開展臨床試驗，這是國內(nèi)首個使用心臟器官芯片數(shù)據(jù)獲批IND的新藥，用于治療肥厚型心肌病以及心肌肥厚導(dǎo)致的心力衰竭。
（三）再生醫(yī)學(xué)的“組織再造器”
類器官和器官芯片為再生醫(yī)學(xué)注入了新的活力，為開發(fā)體外生命支持系統(tǒng)或替換體內(nèi)受損器官或修復(fù)損傷提供可再生資源。通過在類器官中引入損傷模型，觀察干細胞活化、血管新生等內(nèi)源性修復(fù)機制，結(jié)合基因編輯技術(shù)、3D生物打印技術(shù)增強修復(fù)能力，在類器官芯片中構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)與組織的耦合系統(tǒng)，實現(xiàn)復(fù)雜器官功能重建，構(gòu)建起“體外構(gòu)建－體內(nèi)移植”的閉環(huán)。
專欄三 再生醫(yī)學(xué)研究案例
再生血管
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院課題組與美國哈佛醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院研究團隊聯(lián)合開發(fā)快速生成功能性血管類器官的新方法，展示了在胰島移植中的應(yīng)用潛力，為血管建模、疾病研究和再生細胞療法提供了一個快速且多用途的血管類器官平臺。
再生肝組織
北大鄧宏魁團隊聯(lián)合清華團隊結(jié)合3D生物打印技術(shù)成功構(gòu)建出具有良好生物功能的肝細胞類器官，呈現(xiàn)高活性、功能性等優(yōu)勢，并在小鼠肝衰竭模型中驗證了其良好的治療效果。
四、未來展望
現(xiàn)階段，類器官和器官芯片技術(shù)仍處于應(yīng)用驗證和商業(yè)化落地的起步期，面臨著技術(shù)突破、臨床轉(zhuǎn)化以及倫理監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。一方面，從基礎(chǔ)模擬到功能重構(gòu)的技術(shù)瓶頸亟待突破，與傳統(tǒng)模型相比，類器官模型的保真性、穩(wěn)定性以及微環(huán)境精確控制能力尚不清楚，在反映人類特定細胞的特征上還存在局限性，以及多器官芯片連接模擬藥物反應(yīng)的能力有待進一步證實；另一方面，類器官和器官芯片在臨床應(yīng)用中存在倫理監(jiān)管、生物安全等風(fēng)險，相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準、指標(biāo)體系尚未統(tǒng)一，倫理問題也備受關(guān)注。未來，隨著技術(shù)瓶頸加速突破、技術(shù)指南和標(biāo)準體系不斷完善以及商業(yè)資本持續(xù)涌入，類器官和器官芯片技術(shù)將在疾病研究、新藥研發(fā)、再生醫(yī)學(xué)、個性化診療等場景展現(xiàn)出巨大發(fā)展?jié)摿Γ黄粕镝t(yī)藥行業(yè)的想象邊界。
參考文獻
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作者介紹
葉曉彤
產(chǎn)業(yè)咨詢師
長期關(guān)注研究生物經(jīng)濟領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)規(guī)劃、產(chǎn)業(yè)政策和項目咨詢，深度參與《醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)動態(tài)跟蹤服務(wù)》《完善北京市支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的監(jiān)管和支付機制研究》等等多項政策研究，具備豐富的課題研究與項目咨詢經(jīng)驗。
杜玉竹
產(chǎn)業(yè)咨詢師
長期專注醫(yī)藥健康、生物制造等生物經(jīng)濟重點領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)研究、政策研究和規(guī)劃咨詢，深度參與并完成《完善北京市支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的監(jiān)管和支付機制研究》《北京合成生物發(fā)展現(xiàn)狀及未來發(fā)展路徑研究》等多項政策研究，具備豐富的課題研究與項目咨詢經(jīng)驗。
編輯：張 華
審核：蘭國威
